Бременност и анемия

Желязодефицитна анемия

Всяка бременност води до истински дефицит на желязо, но неговите размери и прояви зависят от възможността на организма да осъществи относителна компенсация. В началото организмът на бременната удовлетворява своите повишени потребности с помощта на желязото, икономисано за сметка на липсата на менструация, после мобилизира депата и накрая повишава резорбцията до 3 мг.

Стадии

1. Изразходване запасите на желязо

Изразходването на запасите на желязо без явни признаци на ЖДА обикновено става през 1-вото тримесечие, което може да се установи чрез определяне плазмения феритин, съдържанието на който се намира в равновесие със запаса от желязо в костния мозък. Феритинът се определя чрез радиоимунологичен метод. Нормалните показатели са 100 ± 60 нг/мл, а всеки показател под 20 нг/мл говори за недостатъчно натрупване на желязо. Пониженото ниво на серумен феритин в началото на бременността е прогностичен фактор за възможното развитие на ЖДА. Обаче загубите при допълнителното предписване на препарати на всички бременни ще са значително по-малки, отколкото рутинното определяне на феритина за оценката на резервите на желязото.

Състоянието, свързано с кръвопроизводството в условията на недостатъчност на желязо, но без явни признаци на ЖДА, се диагностицира чрез определяне на желязо свързващата способност на трансферина (норма 45 – 75 мкмол/л) и на концентрацията на серумното желязо (норма 13 – 30 мкмол/л). Желязо свързващата способност на серума прогресивно се увеличава с нарастването на тежестта на желязо дефицитното състояние, а концентрацията на СЖ се понижава. В резултат на това противоположните изменения водят до намаляване на насищането на трансферина с желязо (по-малко от 15% при норма 35-50%). Тези изменения предшестват появата на значителни морфологични изменения на еритроцитите и те стават до тогава, докато стане очевидно понижаването на хемоглобина и хематокрита.

2. Несъвършена еритропоеза

Най-важният елемент за диагностиката на изразения дефицит на желязо е намазка (проба) от кръвта и показателите, характеризиращи състоянието на еритроцитите (вж. приложението): намаляване средния еритроцитен обем (СЕО), средния клетъчен хемоглобин (СКХ), средната концентрация на клетъчния хемоглобин (СККХ). Характерни са хипохромия и микроцитоза. Наблюдават се също изменения на желязо свързващата способност на серума и концентрацията на серумното желязо.

3. Истинска желязодефицитна анемия (ЖДА)

Анемията е късна проява на желязо дефицитно състояние, затова разпознаването й е възможно и без прилагане на сложни и скъпоструващи лабораторни изследвания.

Признаци

• Хемоглобин под 110 г/л
• Еритроцити по-малко от 3.5 млн.
• Цветови показател по-малко от 0.8 – 0.85
• Хематокрит по-малко от 0.30 – 0.33
• Серумно желязо по-малко от 10 мкмол/л (10 мкг/л)
• Нарастване на ЖСС
• СКХ < 24 – 28 пг
• СККХ < 300 г/л
• СЕО < 70 – 80 мкм³ (норма: 90 ± 10 мкм³)

Концентрацията на хемоглобина при отделния човек зависи в значително по-голяма степен от сложните взаимоотношения между масата на еритроцитите и обема на плазмата, отколкото от недостига на желязо. Внедряването в практиката на електронни датчици за кръвта (хематологични анализатори Sysmecs) дава възможност за използването на по-точни критерии за определяне на анемията. Най-полезен от тях е средният еритроцитен обем; той не толкова силно се отнася към нивото на хемоглобина, но достатъчно бързо се понижава при недостатъчност на желязо. Ниският хемоглобин (не по-нисък от 100 г/л) при липсата на други доказателства за недостатъчност на желязо не изисква специално лечение.

Диференциална диагноза

Провежда се първо чрез физиологично разреждане на кръвта, свързано с увеличаването обема на циркулиращата кръв. Понеже обемът на плазмата се увеличава примерно на 1000 мл, а обемът на еритроцитите само на 300 мл, възниква относителна „анемия“, която достига максимума в 3-тото тримесечие (вж. фиг. 1). При многоплодна бременност повишаването обема на кръвта носи по-изразен характер – 2000 – 3000 мл. Това води до спадане съдържанието на хемоглобина примерно до 110 г/л и хематокрита до 0.30. Някои автори считат за долна граница на физиологичната хемодилюция 100 г/л хемоглобин и 3.0 млн. еритроцити.

Фиг. 1. Физиологична хемодилуция по време на бременност

Характерни признаци на хемодилюция

• Паралелно намаляване на хемоглобина и еритроцитите, вследствие на което цветовия показател се запазва в пределите на 1.0 или, в крайна сметка, не се понижава под 0.85.
• Липсва изменение на еритроцитите, обусловени от желязо дефицитно състояние (анизоцитоза, пойкилоцитоза, микроцитоза, хипохромия).
• Периферната кръв се характеризира с нейтрофилна левкоцитоза, лимфопения, липса на еозинофили, умерено понижение на тромбоцитите (до 150 000).
• Клинично това състояние протича безсимптомно.

Оценка тежестта на анемията

Според степента на понижаване на хемоглобина по М.М. Шехтман (1987 г.) анемията се подразделя на три степени на тежест:

• лека – 110 – 91 г/л;
• среднотежка – 90 – 81 г/л;
• тежка – под 80 /л.

В повечето страни считат за анемия при бременните с ниво на хемоглобина под 100 – 96 г/л и еритроцити 3.0 млн., а тежката с ниво 60 г/л. Предлага се също от практическа гледна точка бременната да се счита за анемична при следните показатели на хемоглобина и хематокрита:

Табл. 1. Показатели на хемоглобина и хематокрита, сочещи вероятност от анемия по време на бременност

Обаче за по-достоверно потвърждаване на диагнозата за ЖДА при посочените показатели на хемоглобина и хематокрита е целесъобразна оценката на серумното желязо, СКХ, СЕО, СККХ и диференциалната диагностика с физиологична хемодилюция.

Профилактика

Абсолютно нормалната хематологична адаптация към бременността често неправилно се интерпретира като недостиг на желязо, изискващ корекция. Добавянето на желязо се предприема с две цели: първо, опит да се върнат хематологичните показатели към изходното ниво преди бременността, което се явява нещо трудно достижимо и ненужно и второ, подобряване изхода от бременността и здравето на майката за в бъдеще. Разбира се, първата задача може да бъде изпълнена, вопросът се заключава само в това, дали „нормалната“ кръвна картина ще донесе полза на жената и плода. Обикновените добавки с желязо повдигат и поддържат нивото на серумното желязо над 10 мкг/л и водят до съществено понижаване частта на жените в късен период на бременността с ниво на хемоглобина под 105 г/л. Обаче рандомизираните изследвания са доказали, че нито добавките с желязо, нито добавките с фолати след 1-вото тримесечие на бременността оказват някакво значително влияние върху:

• последващото протичане на бременността и раждането;
• състоянието на плода;
• хипертензията с протеинурия;
• дородовите и следродовите кръвотечения;
• инфекциите при майката;
• преждевременното раждане;
• ниското тегло на новороденото;
• мъртвораждането или ранната неонатална заболеваемост.

Самите жени не са почувствали никакво субективно подобрение от това, че хемоглобинът им е повишен. Не е ясно, дали обикновените хранителни добавки с желязо оказват въздействие в популации с добро хранене, но е абсолютно очевидно, че те са безполезни. Наличните данни свидетелстват, че с изключение на истинската анемия, най-добрата картина на развитие на бременността е свързана с ниво на хемоглобина, което традиционно се счита за патологично ниско. Причина за безпокойство са още и данните от две проведени клинични изпитания, показали, че хранителните добавки с желязо се съпровождат с увеличаване броя на  преждевременните раждания и с ниското тегло на новородените. Освен това повишаването концентрацията на серумното желязо и феритина на фона на наднормения прием на желязо увеличава риска от прееклампсия. Установено е, че високите нива на феритин в кръвта на пъпната връв по време на бременността имат последващи неблагоприятни последствия и са свързани със задържането на умственото и психомоторното развитие при децата на 5 годишна възраст. Но независимо от това профилактиката на ЖДА е показана при следните бременни:

• в популации, където дефицитът на желязо се явява общ проблем на цялото население;
• с обилни и продължителни менструации, предшестващи бременността;
• при последователни бременности;
• при многоплодна бременност (60 – 100 мг на денонощие);
• при продължителна лактация.

Счита се, че за предпазване от ЖДА е достатъчно да се приема 1 таблетка от препарат с желязо (железен сулфат, железен глюконат, железен фумарат от разчета на съдържанието на основното желязо по 30 мг на ден) в продължение на двете последни тримесечия (през първото тримесечие не се препоръчва поради възможното тератогенно въздействие върху плода). Няма необходимост от прием с профилактична цел на повече от една таблетка, тъй като излишъкът от желязо не се усвоява и често предизвиква странични реакции в стомашно-чревния тракт.

Лечение

Лечението на желязо дефицитната анемии се основава на приема на препарати с желязо и на рационално хранене. Лечението на леките форми на анемия се провежда амбулаторно, а на средно тежките и тежките форми – в стационар (възможно в условията на дневен стационар). Абсорбирането на желязото от хранителните продукти зависи от редица фактори. Желязото се намира в храната в тривалентна форма и преди да се абсорбира, трябва да бъде възстановено до двувалентно. Максималното количество желязо, което може да се усвои от храната, не надвишава 2.5 мг за денонощие. Желязото за синтезирането на хемоглобина постъпва не само от храната, но и от разпадащите се еритроцити. След поглъщането му желязото образува комплекс с трансферина и преминава в еритробласт на костния мозък.

Табл. 2. Съдържание на желязо в хранителните продукти

Понеже усвояването на желязото от хранителните продукти и ограничено, основата на лечението трябва да е чрез препарати с желязо.

Перорално приложение на препаратите с желязо

Понастоящем на руския фармацевтичен пазар има широк избор на препарати с желязо (ПЖ) за вътрешен прием. Тези препарати се различават по лекарствените си форми (таблетки, дражета, сиропи, разтвори), по количеството на съдържащите се в тях железни соли, в това число и на двувалентно желязо, по наличието на допълнителни компоненти (аскорбинова киселина, фруктоза, витамини и др.), по своята поносимост, по своята цена. Счита се, че е по-добре да се прилага ПЖ заедно с аскорбинова киселина по време на или веднага след ядене; обаче засега няма убедителни доказателства, че добавянето на аскорбинова киселина, мед, манган, молибден подобрява въздействието на желязото. Също не бива да се предписват пепсин и солна киселина, тъй като е доказано, че болните добре усвояват желязо даже при хистаминрезистентна ахилия. Считаше се, а и мнозина и до сега считат, че при хипо- и анацидни състояния желязото се усвоява по-малко от 10% в сравнение с нормата. Обаче изследванията с помощта на радиоактивно желязо показват, че при ахилия желязото се усвоява до 50%. Желязото се свързва с белтъчния компонент на стомашния сок, а не със солната киселина и че ахилията се явява не причина, а следствие от недостига на желязо. Най-главния фактор за усвояването на елементарното желязо се явява потребността на организма от него. Външната простота на патогенезата и лечението на ЖДА много често води до опростена тактика на терапията: „По една таблетка три пъти на ден“, макар че преди да се започне лечение, трябва да се зададат следните въпроси:

1. Какво е нивото на дефицита на желязото при пациента?
2. Колко милиграма желязо се иска за провеждането му?
3. Кое желязо се усвоява по-добре (известно е, че само двувалентното)?
4. Колко е двувалентното желязо в предписвания препарат?
5. Може ли предписаната доза да запълни съществуващият дефицит?

Основни принципи на лечение с ПЖ за вътрешен прием

• Предписване на ПЖ с достатъчно съдържание на двувалентно желязо.
• Предписване на ПЖ, съдържащи вещества, усилващи усвояването на желязото.
• Да се избягва едновременния прием на хранителни вещества и лекарствени препарати, намаляващи усвояването на желязо.
• Не е целесъобразно едновременното предписване на витамини група В, В12, фолиева киселина без специални показания.
• Да се избягва предписването на ПЖ вътрешно при наличието на признаци за нарушения на усвояването в червата.
• Достатъчна продължителност на насищащия курс на терапия (не по-малко от1 – 1.5 мес.).
• Необходимост от провеждане на поддържаща терапия с ПЖ след нормализирането на показателите на хемоглобина.

При избор на конкретен препарат и оптимален режим на дозиране трябва да се има предвид, че адекватният прираст на показателите на хемоглобина при наличие на ЖДА може да бъде осигурен чрез постъпването в организма от 30 до 100 мг двувалентно желязо. Отчитайки, че при развитието на ЖДА усвояването на желязото се увеличава в сравнение с нормата и представлява 25 – 30% (при нормални запаси от желязо – всичко на всичко 3 – 7%), е необходимо да се предпишат от 100 до 300 мг двувалентно желязо в денонощие. Прилагането на по-високи дози няма смисъл, понеже усвояването на желязото при това не се увеличава. По такъв начин минималната ефективна доза е 100 мг, а максималната – 300 мг двувалентно желязо в денонощие. Индивидуалните колебания в количеството на необходимото желязо са обусловени от степента на дефицита на желязо в организма, от изтощаването на запасите, от скоростта на еритропоезата, от усвояемостта, от поносимостта и някои други фактори. Имайки предвид това при избора на лекарственото ПЖ, трябва да съществува ориентация не само към съдържание в него на общото количество, но главно към количеството на двувалентното желязо. Така например, при предписване на препарат с ниско съдържание на двувалентно желязо (Фероплекс) количеството на приеманите таблетки трябва да бъде не по-малко от 8 – 10 в денонощие, като в същото време препарати с високо съдържание на двувалентно желязо (Сорбифер Дурулес, Фероградумент и др.) могат да се приемат в количество 1 – 2 таблетки в денонощие. В повечето случаи е достатъчно предписването на вътрешен прием на железен сулфат по 1 таблетка 3 пъти дневно след храна. Тази доза ежедневно в организма постъпва 180 мг основно желязо, от което се усвояват 15 – 25 мг. Препаратите, съдържащи неорганични железни соли, например железен сулфат, се явяват най-евтините и също толкова ефективни, както и по-сложните органични препарати с желязо. Единственото предимство на някои органични ПЖ се явява това, че те по-рядко предизвикват стомашни разстройства. Необходимо е да се отчита, че усвояването на желязото може да намалява под влияние на някои съдържащи се в храната вещества (фосфорна киселина, соли, калций, фитин, танин), както и при едновременно приемане на редица медикаменти (тетрациклини, алмагел, манганови соли). За най-добра поносимост ПЖ трябва да се приемат по време на ядене. В същото време усвояването на желязото е най-добро при приемането на лекарствени препарати преди ядене. При избора на ПЖ е важна и технологията на неговото производство. Съвременната технология на изготвяне на Сорбифера Дурулес (активно вещество: железен сулфат 360 мг, съответства на 100 мг Fe (II), киселина аскорбинова 60 мг в една таблетка) е основана на съдържанието на активното вещество в биологически инертна пластична субстанция. Освобождаването на активното вещество става постепенно – в началото от повърхностните, а след това и от по-дълбоките слоеве. След цялостното освобождаване на изпразнения носител, той се разрушава и елиминира от червата. Равномерното постепенно освобождаване на желязо в малки количества способства за по-слабото дразнене на слузестата обвивка на червата и най-добрата поносимост на препарата. По този начин в съответствие с принципа цена/качество, най-добър ПЖ за лечение на ЖДА по време на бременността се явява Сорбифер Дурулес. В случаите на предписване на ПЖ в достатъчна доза на 7 – 10-я ден от началото на лечението се наблюдават първите изменения в кръвната картина: увеличаване броя на ретикулоцитите. Съдържанието на хемоглобина се повишава от 0.3 до 1.0 г седмично, което се изразява със съществено увеличаване отношението на хемоглобина към хематокрита (СККГ) след 2-3 седмици след началото на терапията, но не по-рано от 10-14 дни. Повишаването нивото на хемоглобина с 50% става приблизително в продължение на месец. В редица случаи сроковете за нормализиране показателите на хемоглобина се забавят до 6 седмици. Понякога се наблюдава рязко скокообразно повишаване на хемоглобина. Тези индивидуални колебания в нормализацията на хемоглобина могат да бъдат обусловени от изразеността на ЖДА, степента на изчерпване на запасите от желязо, както и не изцяло отстранена причина (хронични кръвозагуби и др.). Обаче възстановяването на запасите от желязо става по-късно, затова след възстановяването нивото на хемоглобина е необходимо продължаване на лечението още 2 месеца в по-малки дози за попълване запасите от желязо в организма. Сред страничните прояви на фона на вътрешното прилагане на ПЖ най-често възникват гадене, анорексия, метален вкус в устата, запек, а по-рядко – разстройство. Развитието на запек е обусловено по всяка вероятност от свързването на сероводорода в червата, което се явява един от стимулите на чревната перисталтика. В повечето случаи съвременните ПЖ предизвикват незначителни странични явления, налагащи тяхното прекратяване и преминаването към парентерален начин на въвеждане. Диспептичните разстройства могат да се намалят при приема на препаратите след ядене или при намаляване на дозата. В случаите, когато бременната се оплаква от странични ефекти, замяната на един препарат с друг (възможно по-скъп) може да отстрани повечето симптоми, от които се е оплаквала бременната.

Трябва да се помни, че приемът на ПЖ води до потъмняване на изпражненията и може да даде лъжливи положителни резултати от изследването на изпражнението за кръв. Причините за неефективността на терапията с ПЖ за вътрешен прием са:

• липса на дефицит на желязо (неправилна трактовка на природата на хипохромната анемия и погрешно предписване на ПЖ);
• недостатъчна дозировка на ПЖ (недоотчитане количествата на двувалентното желязо в препарата);
• недостатъчна продължителност на лечението с ПЖ;
• нарушаване на усвояването на предписваните вътрешно ПЖ при болни със съответната патология;
• едновременен прием на препарати, нарушаващи усвояването на желязото;
• продължаващи хронично (не изявени) кръвозагуби;
• съчетаването на ЖДА с други анемични синдроми (В12-дефицитен, фолиеводефицитен).

Парентерално приложение на препаратите с желязо

Парентералният път на въвеждане на ПЖ при повечето бременни без специални показания трябва да се счита за нецелесъобразен. Ако е диагностицирана наистина непоносимост към пероралния прием на ПЖ и при изразено отрицателно въздействие на тези препарати върху функцията на стомашно-чревния тракт, то вероятно по-разумно е да се прибегне до парентерално въвеждане на желязото. Парентералният начин на въвеждане се провежда понякога при тежката форма на ЖДА, няколко седмици преди раждането при необходимост от бързо нормализиране на хематологичните показатели или при нарушаване на усвояването при патология на червата (ентерити, резекция на тънките черва, резекция на стомаха по Билрот II) или при изостряне на язвена болест на стомаха или дванадесетопръстника. Трябва да се помни: не съществуват различия във времето за отговор на костния мозък при перорален или парентерален начин на въвеждане на желязото. За разлика от ПЖ за вътрешен прием, в инжекционните препарати желязото винаги се намира в тривалентна форма. При предписване на парентерално въвеждане на препарати с желязо сумарната доза може да се смята по формулата: сумарната доза желязо (в мг) = 250 мг х (14 г% – фактическа концентрация на хемоглобина в г%). Всеки грам хемоглобин под нормата се нуждае от компенсация на 250 мг основно желязо. Към пресметнатата сумарна доза трябва да се добави още 500 мг, за да се компенсира средната стойност на физиологичните загуби, свързани с нормално развиваща се бременност. Парентералната терапия е скъпоструваща и представлява определена опасност. Освен силното местно дразнение на тъканите препаратите за в/м и в/в въвеждане имат много странични явления: болки в областта на сърцето, страх, тахикардия, обилно потене, изразени алергични реакции. Понякога се отбелязват закъснели реакции под формата на повишаване на телесната температура, миалгии и артралгии. При 2% от бременните могат да се развият тежки общи реакции: хемолиза, хипотензия, циркулаторен колапс, повръщане, болки в мускулите, анафилактичен шок. Тези явления са обусловени от огромното количество бързо йонизируемо желязо, въвеждано непосредствено в кръвоносните съдове без наличието на необходимото количество трансферин, способен да го свързва. В нормални условия в цялата плазма се съдържа 3 мг желязо, а при в/в инжекции наведнъж се въвеждат 100 мг.

Затова, ПЖ за парентерално въвеждане са категорично противопоказани без контрола на серумното желязо, тъй като има опасност от тежки усложнения – хемосидероза на черния дроб. Желязо-сорбитоловите комплекси (фербитол) се екскретират с урината в количества, достигащи 30% , така че урината става кафява. Затова загубите на желязо с урината трябва да се отчитат при пресмятането на общата доза желязо. Също трябва да се съпоставят повишеният риск от развитие на инфекции на урино извеждащите пътища, обусловен от високата концентрация на желязо в урината, с очаквана полза от въвеждането на тези препарати. Големите размери на молекулите в повечето парентерални препарати с желязо предотвратяват възможността за техния значително трансплацентно пренасяне. За достигане на добър ефект е важно да се знае за какъв вид ЖДА става дума: първична или вторична. Върху анемията, предизвикана от инфекция, ПЖ почти не оказват въздействие или то е слабо, а лечението с антибиотици може значително да подобри състоянието даже без приложение на ПЖ. Патогенезата на анемията при това се свързва с блокирането на желязо от клетките на ретикулоендотелиалната система вследствие усилена сидеропексична активност и във възпалителните огнища под формата на хемосидерин, изпълняващ неспецифична за него детоксикационна функция. Възможно е и непосредствено блокиране синтеза на хемоглобина при хронична инфекция чрез токсично инхибиране. Подобен механизъм обуславя анемията при ревматизъм, болести на бъбреците и др.

Хемотрансфузии

Хемотрансфузии за лечение на ЖДА при бременните не трябва да се прилагат поради голяма вероятност от усложнения. Освен това след хемотрансфузията повишаването на нивото на хемоглобина е кратковременно, а утилизацията на желязото незначителна. Преливане на кръв е допустимо само при жизнена необходимост.