Консервативно лечение на фиброзно-кистозната болест на млечната жлеза (мастопатия)

Възможности за хормонална терапия

Развитието на тъканта на млечната жлеза, нейната диференциация, узряването и функционирането ѝ се осигуряват от координираното взаимодействие на естрогените, прогестерона, пролактина, хормона на растежа, андрогените, тироксина и др. Освен това определено въздействие оказва също дейността на лимбичната система и ретикуларната формация, както и метаболитните процеси в организма. За това, че фиброзно-кистозната мастопатия в голяма степен е свързана с измененията в хормоналния фон, свидетелства фактът, че по правило това заболяване има двустранен характер, интензивността на симптомите се променя в зависимост от менструалния цикъл, проявите на болестта значително намаляват след настъпване на менопаузата (това касае особено цикличната масталгия) и, накрая, фиброзно-кистозната мастопатия добре се поддава на хормонална терапия. Нерядко измененията в структурата на тъканта на млечната жлеза и цикличната масталгия се комбинират с гинекологична патология – миома на матката, безплодие, поликистоза на яйчниците.

Най-често хормонотерапията е насочена към намаляване на прекаленото стимулиращо въздействие на естрогените върху тъканта на млечната жлеза, а по-рядко – към корекция на диспролактинемията или хипотиреозата.

Антиестрогени

За да осигурят своето стимулиращо въздействие, ендогенните естрогени трябва да се свържат със специфични рецептори на клетката. В случая на относителна хиперестрогения антиестрогените (тамоксифен, торемифен), блокирайки тези естрогенорецептори в тъканите-мишени (в това число в млечната жлеза), не позволяват на естрогените да се свързват с рецепторите, намалявайки тяхната биологична активност.

В литературата указания за прилагането на антиестрогени за лечение на мастопатия се появиха едва в края на 70-те години. По данни на различни автори, терапевтичният ефект на тамоксифена се наблюдава в 65 – 75% от случаите и обикновено настъпва 2 – 3 месеца след започването на прием от по 10 мг от препарата дневно. Други автори препоръчват препаратът да се предписва по 20 мг в денонощие 10 дни преди поредната менструация, продължавайки лечението синхронно в 2 – 3 менструални цикъла или 30 – 90 дни поред за жените в менопаузата. Авторите на тази схема отбелязват намаляване на масталгията в 97% от случаите, стабилизиране на цикъла и намаляване на кръвозагубите при менструация. При някои пациентки е възможно усилване на болките и чувството за набъбване на гърдите през първите четири седмици на лечението, което може да се обясни с частичното естрогенно действие на антиестрогените; в редки случаи поради това се налага да се прекъсне лечението, след което симптомите сами намаляват с времето. Съществува уникално наблюдение на спонтанна регресия на макроцисти на млечната жлеза при две жени в репродуктивна възраст, получаващи лечение с тамоксифен по повод на рак на втората млечна жлеза. Тамоксифенът успешно се използва също и за коригиране на предменструалния синдром, особено за намаляване болките на млечната жлеза, в доза от 10 мг от 5-я до 24-я ден на цикъла: по данни на рандомизирано изследване с двоен сляп метод, мастодинията изчезва в 90% от случаите.

Употребата на тамоксифен със сигурност намалява вероятността от развитието на рак на втората млечна жлеза. Това се отнася особеноза пациентки с доказана атипична пролиферация, макроцисти или наличие на свидетелства за рак на млечната жлеза в семейната анамнеза. Обаче част от авторите са убедени, че предписването на тамоксифен за лечение на мастопатия не е метод на избор и може да бъде пазен само за особени случаи.

Към възможните странични явления на лечението трябва да отнесем, освен вече споменатите, и усилване на масталгията в началото на лечението, топли вълни, засилено потене, повдигане и виене на свят. В последно време в литературата все по-често се обръща внимание на канцерогенните свойства на тамоксифена, т.е. възможността при продължителното му прилагане за развитие на индуцирана хиперплазия на ендометриума и/или рак на ендометриума при жените, както и на хепатоцелулари карциноми при лабораторни животни. Затова напълно разбираемо е търсенето на по-безопасни средства, още повече че те са предвидени за използване и с профилактична цел или при доброкачествени забоялвания. Един такъв препарат е фарестон (торемифен), който при предварителните изследвания доказа, че е ефективно и добре поносимо средство за лечение на мастопатия. По собствените данни на автора, по време на лечението мастодинията е изчезнала напълно при 12 от 21 пациентки, значително е намаляла при 7, практически не се е променила при 4 и при една пациентка препаратът е предизвикал засилване симптомите на болестта. В болшинството от случаите ефектът се е проявил още през първия месец. За лечението на мастопатия се препоръчва да се приема фарестон по 20 мг от 5-я до 25-я ден след началото на менструацията при жени с редовен цикъл или ежедневно при жени с нередовен цикъл или в менопауза. Желателната продължителност на лечението е 3 – 6 месеца.

Средства за орална контрацепция

Правилно избраната и правилно използвана орална контрацепция осигурява постоянно потискане на стероидогенезата и овулацията, потискане на синтеза на овариалните андрогени, потискане синтеза на естрогенорецепторите в ендометриума, уравновесяване прекомерните колебания на цикличните хормони, както и дълготрайна защита от развитието на рак на яйчниците и ендометриума. Симптомите на мастопатията нерядко намаляват или даже напълно изчезват още през първите два месеца, обаче обективни резултати можем да очакваме не по-рано от 1 – 2 години след началото на прилагането на оралната контрацепция. В същото време при част от жените по време на прилагането на оралните контрацептиви болките в млечните жлези и другите симптоми на мастопатията може дори да се засилят. Тогава се налага да се премине към друг вид контрацепция или да се сменят средствата за орална контрацепция.

При избора на контрацептивно средство важно значение имат свойствата и дозите на съставните му компоненти. Отчитайки потенциалната роля на естрогените при развитието на мастопатията, трябва да се предпочетат препаратите с най-ниско съдържание на естрогени и с високо съдържание на хестагени (0.03 мг етинилестрадиол + 0.075 мг хестаген или 0.02 мг етинилестрадиол + 0.150 мг дезохестрел и т.н., с две думи – съдържанието на естрогените не бива да превишава нивото от 0.03 мг по време на целия курс). Оралната контрацепция, подбрана с цел лечение на мастопатия, трябва да бъде назначена за срок не по-малко от 3 месеца.

Не се препоръчва използването на т.н. mini-pilli, отчитайки, че дозата на хормоните в тях е прекалено нищожна, за да въздействат на развитието на мастопатията.

При избора на препарата трябва да се отчита както възрастта на жената, така и изразеността на симптомите на болестта, съпътстващите заболявания, хормоналния дисбаланс, метаболитните нарушения. Колкото по-млада и по-здрава е жената, страдаща от умерена циклична масталгия, толкова по-смело може да се назначат нискодозирани орални контрацептиви. Колкото по-възрастна е жената и с по-изразени симптоми на болестта, толкова по-сериозно трябва да се пресметне съотношението естрогени/хестагени в избрания контрацептивен препарат.

Невинаги предписването на орални контрацептиви дава желания резултат – намаляване на мастодинията, затова се случва така, че се налага да се изостави този метод на лечение. Може да се направи опит за назначаване допълнително на 2.5 мг примолут или 5 мг медроксипрогестерон ацетат за цялото време на приемане на оралните контрацептиви, т.е. 21 дни поред, а не само в лутеиновата фаза.

Хестагени

Терапевтичното действие на хестагените при лечението на предменструалния синдром и фиброзно-кистозната мастопатия се свързва с нарушаване на функционалните хипофизарно-яйчникови връзки и намаляване на стимулиращото пролиферацията действие на естрогените върху тъканите на млечната жлеза. Засега не е докрай изяснено дали в действителност хестагените предпазват от развитие на рак на млечната жлеза. Предполага се, че този възможен защитен механизъм може да е различен за тъканите на млечната жлеза и ендометриума.

Ако първоначално за лечението на мастопатията са използвали предимно производни на тестостерона (линестринол, норгестрел и даназол), то в последните години се увеличи използването на деривати на прогестерона – медроксипрогестерон ацетат (МПА), тъй като при тях има по-изразени хестагенни свойства, умерена антиестрогенна активност и минимално или практически отсъстващо андрогенно действие. Хестагените са предписвани особено на пациентки с установена недостатъчност в лутеинова фаза и предизвикана поради това относителна хиперестрогения, ановулаторни кръвотечения, миома на матката.

В болшинството от случаите, ако има основание да се предполага функционална недостатъчност в лутеиновата фаза, хестагените (например 5 мг норетистерон или 10 мг МПА) се предписват от 15 – 16-я ден на цикъла до 25-я ден, синхронизирайки курса на лечение в крайна сметка за 6 – 12 цикъла. За осигуряване на допълнително антиестрогенно действие, преди овулацията е желателно назначаване на хестагени още от 10-я до 25-я ден от цикъла. За пълно блокиране на овулацията и за усилване въздействието на хестагените тези препарати може да се назначат още от 4 – 5-я до 25-я ден от цикъла.

В менопаузата за лечение на мастопатия хестагените се предписват в режим на постепенно намаляване на дозите: започва се лечение с 10 мг МПА в продължение на 2 – 4 седмици, след това 2 седмици се приемат по 5 мг дневно и после – по 5 мг 2 – 3 пъти седмично.

Терапевтичен ефект от използването на хестагените може да се очаква примерно в 2 от 3 случая, обаче той настъпва малко по-късно – в продължение на два месеца. Хестагените помагат при лечението на мастодинията, още повече че след използването им често може обективно да се докаже намаляване на хиперплазията на тъканите на млечната жлеза.

Даназол

Андрогените, като антагонисти на естрогените, също се използват за лечение на мастопатия. В основата на действието на даназола лежат способността му да затормозва синтеза на гонадотропния хормон (наистина засега е доказана само при експерименти с лабораторни животни) и някои есенциални ензими в овариалната стероидогенеза, присъщото му прохестагенно и слабо андрогенно действие.

За лечение на мастопатията се използва даназол в по-малки дози, отколкото за лечение на ендометриоза. За стандартна е прието да се счита дозата от 100 до 400 мг. Терапевтичен ефект може да се очаква примерно в 2 от 3 случая, още повече че той може да се обективизира: след успешното лечение с даназол намалява и се изравнява рентгенологичната плътност на тъканите на млечната жлеза, като по-рядко се наблюдава повторно образуване на макроцисти. Затова мнозина избират даназол като препарат за лечение именно на рецидивиращи макроцисти. При лечението с даназол почти в една четвърт от случаите се наблюдават странични ефекти с различна степен на изразеност – както чисто андрогенни (себорея, хирзутизъм, стрии, понижаване тембъра на гласа, увеличаване на телесната маса), така и антиестрогенни (вълни). Възможни са странични явления и от друг род – сънливост, депресия, главоболие, гърчове. Освен това за голяма част от пациентките е психологически неприемливо настъпването на аменорея, което с времето е почти неизбежно при прилагането на препарата в доза 400 мг. Тъй като в терапевтични дози (200 – 400 мг) даназол не осигурява контрацептивен ефект, пациентките трябва да се предупреждават за необходимостта от допълнителни контрацептивни мерки поради присъщото на този препарат тератогенно действие. Отчитайки всички гореспоменати обстоятелства, много автори предлагат назначаване на даназол в т.нар. режим на малките дози: първите два месеца препаратът се предписва в доза 200 мг дневно, следващите 2 месеца – 100 мг дневно и в последващите – по 100 мг дневно само от 14-я до 28-я ден от цикъла.

Инхибитори на секреция на пролактин

Тези препарати (бромкриптин) е оправдано да се предписват само на болни с лабораторно доказана хиперпролактинемия. Още повече, че нивото на пролактина в кръвния серум е желателно да се определя след венозно въвеждане на освобождаващия фактор на тиреотропния хормон (TRH-тест). TRH-тест може да се препоръчва за избор при пациентки, при които може да се очакват някакви нарушения на секрецията на пролактина, съответно, на които може да се предпише бромкриптин. В тези случаи дозата на медикамента се увеличава много бавно, започвайки с 2.5 мг и увеличавайки я до 5.0 или 7.5 мг при редовен контрол на нивото на пролактина в кръвния серум. Не трябва да се забравя, че при лечението в половината от случаите се наблюдават странични ефекти, като алопеция, виене на свят, отичане и главоболие, което нерядко прави приемането на този препарат трудно поносимо.

Аналози на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (фактор) – LHRH (гонадотропин-освобождаващия хормон (фактор) – GnRH)

В резултат на използването на аналози на LHRH нивото на циркулиращите естрогени и тестостерона съществено намалява. При това наличието на рецептори на LHRH в образците на тъкани на рак на млечната жлеза и фиброцистична мастопатия позволява да се мисли, че LHRH въздейства специфично (по автокринен или паракринен път) върху растежа на клетките на тъканите на млечната жлеза.

Едно от показанията за назначаване на препарати от тази група е тежко протичаща, рефракторна фиброзно-кистозна мастопатия. Това е относително скъп и не съвсем безопасен метод (най-чести странични явления – аменорея, вълни, виене на свят, увеличаване на кръвното налягане), затова показанията за назначаването му трябва да бъдат старателно претеглени за всяка конкретна ситуация. Наличието на позитивни изменения, предизвикани от прилагането на аналози на LHRH, при фиброзно-кистозна мастопатия може обективно да се оцени при мамографско и ултразвуково изследване. Независимо от това засега този метод на лечение трябва да се назначава на пациентки с мъчителна мастодиния, с изразени фиброзно-кистозни изменения, в случай, че предшестващата хормонална терапия с други препарати не е дала положителен ефект.