COVID-19, ACE2 и кардиоваскуларни последствия

SARS-CoV-2 нанася вреда на пациентите с подлежащи кардиоваскуларни заболявания по механизма на свързването на вируса с ACE2-рецептора и включването му като комплекс към клетката гостоприемник

Новият коронавирус SARS-CoV-2 се свързва с рецепторите на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) в долните дихателни пътища на заразените пациенти, за да навлезе в белите дробове. След 10 – 14 дни при уязвими пациенти може да се стигне до вирусна пневмония и потенциално фатална дихателна недостатъчност.

SARS-CoV-2 нанася вреда основно на пациенти с подлежащи кардиоваскуларни заболявания. Механизмът е чрез свързването на вируса с ACE2-рецептора и включването му като комплекс към клетката гостоприемник. Разбирането, че ACE2 е ко-рецептор за коронавируса, подсказа нови терапевтични подходи да се блокира ензимът или да се намали експресията му, за да се предотврати навлизането на коронавирусната инфекция в тъканите, които експресират ACE2, включително в белите дробове, сърцето, бъбреците, мозъка и гастроинтестиналния тракт. ACE2 е главният ензимен компонент в ренин-ангиотензин-алдостероновата система (PAAS).

Експериментални доказателства предполагат, че блокирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон от АСЕ-инхибиторите, АТ1-рецепторните антагонисти, статините и минералкортикоидните антагонисти може да е от полза. Независимо от факта, че много възрастни пациенти с хипертонична болест или други кардиоваскуларни заболявания рутинно са лекувани с АСЕ-инхибитори и/или със статини, има нови клинични опасения дали тези пациенти са с по-висок риск от развитие на коронавирусна инфекция, дали АСЕ-инхибиторната и статиновата терапия трябва да бъде прекратена и относно потенциалните последствия от РААС-блокада към COVID-19-патогени при остри или хронични респираторни заболявания. Предположението, че лечението с АCЕ-инхибитори или сартани може да влоши протичането на инфекция с COVID-19, не е подкрепено от клинични доказателства. Тези лекарства осъществяват действието си, като повлияват на системата РААС.

Тъй като за да влезе в клетките вирусът използва мишена, наречена ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2), който е част от тази система, и тъй като АСЕ-инхибиторите могат да увеличат АСЕ2, едно от предположенията е, че теоретично те биха могли да увеличат активността на вируса. Изследванията на експриментални модели показват увеличение броя на АСЕ2-рецепторите в сърдечно-белодробната циркулация след прилагането на АСЕ-инхибитори. АСЕ2-рецепторите в белите дробове се свързват с един от протеините на коронавируса (протеин S). Трябва да се има предвид, че взаимодействията на вируса с РААС в организма са сложни и ненапълно изяснени. Повишава ли продължителната терапия с АСЕ-инхибитори риска от тежки усложнения при пациенти с инфекции с COVID-19? Наскоро проведени изследвания доказват дали АСЕ2-блокадата може да намали COVID-19.

Бързото разпространение на коронавирусната пандения оказва значително влияние върху здравето на хиляди хора и световната икономическа стабилност. Разликата между COVID-19 и грипа е в по-високата заразност и повишения риск от смъртност от ARDS при COVID-19. Докато основната причина за смърт, особено при по-възрастни пациенти и при такива с отслабена имунна система, е респираторният арест, голям брой пациенти страдат от кардиоваскуларни заболявания, включително застойна сърдечна недостатъчност и мозъчносъдова болест.

Вирусната инфекция зависи от навлизането в клетката гостоприемник и от създаването на вирусни копия. Коронавирусите използват АСЕ2-ензима на клетката гостоприемник като ко-рецептор, за да навлязат в белите дробове и мозъка. АСЕ2 се експресира почти във всички тъкани, като най-голяма активност се наблюдава в тънките черва и бъбреците, следвани от мастната тъкан, сърцето, мозъка, белите дробове, стомаха, черния дроб, назалната и бокалната лигавица. АСЕ2 се свързва с пептиди в циркулиращата кръв, бъбречните тубули, цереброспиналната, интерстициалната и бронхиалната течност. Под действие на АСЕ ангиотензин I, който е биологично неактивен, се превръща в ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор и е най-важният стимул за секрецията на алдостерон от кората на надбъбречната жлеза. Ангиотензин II стимулира секрецията на антидиуретичен хормон. Алдостеронът стимулира обратната резорбция на натрий в бъбреците и поддържа оптимално количество вода в организма. Главните ефекти са хипертензия, вазоконстрикция, задръжка на натрий, оксидативен стрес, възпаление и фиброза. Ангиотензин II оказва ефектите си по пътя на АТ1- и АТ2-рецепторите, които медиират противоположни функции. АТ1-рецепторите медиират ефекти с потенциално вредни последствия. АТ2-рецепторите имат протективни функции. АТ1-рецепторите медиират вазоконстрикцията, жаждата и освобождаването на вазопресин и алдостерон, фиброзата, клетъчния растеж и миграцията. АТ2-рецепторите медиират вазодилатацията, освобождаването на азотен оксид и инхибират процесите на растеж. Ангиотензин-конвертиращият ензим 2 е карбоксипептидаза, която добавя остатък към АТ1, при което се образува АТ1-9, и два остатъка от АТ2, за да образува АТ1-7. Най-висока е концентрацията на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 в съдовия ендотел в бъбрека, сърцето, хипоталамуса и аортната стена.

Коронавирусът експресира протеин S, който съдържа рецептор за свързване с естрацелуларни АСЕ2. Разделянето на S-протеина заедно с двуосновен аргинин от протеазата на клетката гостоприемник TMPRSS2 на S1- и S2-субединици е критична стъпка за вирусното възпроизвеждане от ендоцитите с АСЕ2 в белодробния епител. В резултат има загуба на АСЕ2 по повърхността на клетките и се изключва основният механизъм за намаляване на ангиотензин II и генериране на АТ1-7. В по-дълги срокове намалението на АСЕ2 може да съдейства за хронична загуба на белодробна функция и увеличение на фиброзата, дължаща се на COVID-19.

Все още не е известно дали SARS-CoV-2 инфектира сърцето и другата кардиоваскуларна тъкан и дали води до миокардит. Кардиоваскуларната тъкан и клетки, експресиращи АСЕ2, са в потенциален риск от COVID-19 инфекция. При пациенти с подлежащи кардиоваскуларни заболявания загубата на АСЕ2 може да обостри кардиоваскуларното заболяване в дългосрочен план.

АСЕ2 е най-високо експресиран в тубуларния епител на бъбреците и загубата на ензима може да съдейства за нарушен транспорт на натрий, което може да доведе до повишаване на кръвното налягане.

Вирусът причинява некроза на мозъчните клетки, загубата на АСЕ2 в мозъчната кардиоваскуларна тъкан повишава симпатикусовия тонус и обостря хипертензията. Намалената експресия на АСЕ2 във васкуларната тъкан може да провокира ендотелна дисфункция, възпаление и да обостри съществуващи атеросклероза и диабет. Загубата на белодробни АСЕ2 може да обостри хипертензията, резпираторния дистрес и фиброзата след вирусната инфекция. Докато наскоро предложеният клиничен опит за инфузия на рекомбинантни АСЕ2 беше оттеглен, се появиха отзиви, че разтворими АСЕ2 биха могли да се състезават за свързване със SARS-CoV-19 и да намалят виремията. Както и да е, АСЕ2-инфузията може да намали циркулиращите АТ2 и да увеличи нивата на АТ1-7, което да доведе до дисрегулация на артериалното налягане и при пациенти с коронавирусна инфекция на по-късен етап – до септичен или кардиогенен шок.

Експериментално проучване потвърждава, че блокадата на РААС води до повишена експресия и активност на АСЕ2. При опит, направен с плъхове, се установи, че лосартан увеличава активността на АСЕ2 в сърцето 2 до 3 пъти. Лизиноприлът или не повишава активността на АСЕ2 или има по-слаб ефект от лосартана, въпреки сходния им хипотензивен ефект. В бъбреците и лосартан, и лизиноприл увеличават активността на АСЕ2. Рамиприл намалява активността на АСЕ2 в сърцето спрямо контролната група. Изследването показва, че много от сартаните повишават активността на АСЕ2 в сърцето и в аортата на мишките. При по-стари плъхове лечението с лосартан увеличава нивата на АСЕ2 в мозъчната тъкан. В рамките на изследването е установено и че минералкортикоидните антагонисти, като спиронолактон, увеличават активността на АСЕ2 в извлечени от пациенти макрофаги четири пъти.

Регистрирано е увеличение на АСЕ2 в сърцето и в бъбреците при лекувани с аторвастатин атеросклеротични зайчета. PPAR-y-агонисти увеличават нивата на АСЕ2 в аортата на плъхове с хипертензия. Телмисартан, частичен PPAR-y-агонист, също увеличава АСЕ2 в аортата. Влиянието на РААS-блокерите и на АCЕ-инхибиторите все още не е добре проучено, но те могат да подобрят изхода при пациенти с ARDS. В експериментално проучване е докладвано намаление на АСЕ2 в белите дробове на плъхове, изложени на цигарен дим, при които лечението с лосартан е било ефективно, но се е провалило в контролната и в пушещата група. Лосартан подобрява белодробната функция и възпалението.